Сюжет игры начинается через 20 лет после событий, происходивших в Diablo 2: Lord of Destruction, и расскажет про вечную борьбу добра (в нашем лице) с существами, что рожденные в Аду, которые жаждут смерти всем органическим формам жизни. Место событий - темный фентезийний мир под названием Sanctuary.
